Sruktur Molekuler Kolagen, Elastin dan Proteoglikans

Jaringan ikat dan matriks ekstraseluler dapat didifinisikan sebagai kompartemen dan komponen yang terutama menyokong struktur tubuh dan bersama-sama membuat ikatan antara sel, organ dan jaringan. Matriks ekstraseluler mengandung jaringan yang tersusun secara spesifik seperti kolagen, elastin, proteoglikan dan glikoprotein lainnya.
Jaringan ikat terutama ditemukan di tulang,kulit,tendon, ligamen dan rawan sendi Gambaran karakteritik jaringan ikat ialah rentetan makromolekul spesifik yang membentuk suatu struktur besar dan kompleks yang nyata bentuk dan ukurannya pada berbagai organ. Perbedaan diantara jaringan ikat seperti pada tulang, kulit, dan rawan sendi terletak pada kandungan makromolekulnya.
Kolagen dan elastin diketahui sebagai fibroprotein yang kokoh. Keduanya hampir mirip, pada kolagen monomernya langsung membentuk susunan struktur yang nyata sedangkan elastin dibentuk dari fibril amorf yang sukar ditentukan susunan strukturnya.

A.KOLAGEN
Jenis kolagen
Kolagen melingkupi suatu famili dari molekul spesifik dengan struktur tertentu yang membentuk anyaman ekstraseluler untuk semua mahluk hidup multiseluler. Kolagen sangat kaya protein yang mencapai lebih dari 20 % total massa tubuh. Saat ini terdapat 18 tipe kolagen yang dapat diidentifikasi (tipe I sampai XVIII), mungkin dikemudian hari akan dapat diidentifikasi lagi kolagen tipe lain. Perbedaan dari molekul tersebut terletak pada homopolimer atau heteropolimer yang dihasilkan oleh polipeptida spesifik dari 30 macam gen kolagen yang berbeda.
Famili kolagen dapat dibagi dalam 4 subklass yaitu :
1. Kolagen fibriler (Fibrillar collagens)
2. Kolagen yang berhubungan dengan membran basal (Basement membrane-associated collagens)
3. Kolagen yang berhubungan dengan fibril diselang-selingi triple helix (Fibril-asociated collagens with interrupted triple helices = FACIT)
4. Kolagen rantai pendek (Short-chain collagens)
Berbagai kolagen mempunyai fungsi yang sangat spesifik/spesialistik dan memerlukan pemeliharaan sintesis yang seimbang dari masing-masing jenis kolagen pada jaringan ikat tertentu. Pada jaringan dimana kolagen merupakan komponen utama jaringan tersebut maka pengorganisasian supramolekul yang tepat merupakan hal yang sangat penting untuk tercapainya fungsi jaringan yang adekuat.

Dikontrol oleh polipeptida pensintesa terstruktur dan kemudian dimodifikasi pada masa pasca-translasi maka jaringan ikat dapat membentuk berbagai struktur penunjang yang berbentuk tali (tendon), lembaran (kulit), lensa transparan (kornea), penyangga mineralisasi (tulang), peredam-kejut terhadap tekanan (rawan sendi pendukung beban) dan struktur lubang penyaring (membran basal).
Selain berfungsi sebagai struktur jaringan maka kolagen mempunyai peranan pada morfogenesis dan berbagai proses regulasi yang terjadi pada masa pertumbuhan, perkembangan, penuaan and penyembuhan luka. Gangguan pada struktur kolagen dapat berperan secara langsung maupun tak langsung pada patogenesis berbagai penyakit.

Struktur umum kolagen
Struktur definitif dari semua molekul kolagen adalah triple helix.(lihat gambar 1).
Semua molekul kolagen adalah trimer yang mengandung 3 polipetida berbentuk rantai-. Trimer dapat terdiri dari rantai- yang identik (homotrimer) atau rantai- yang berbeda (heterotrimer). Bentuk protein yang spesifik ini terjadi oleh kumparan diantara unsur utama ketiga rantai  tersebut.Setiap rantai- dalam heliks dipuntir memutar ke kiri dengan masing-masing 3 residu asam amino setiap puntiran . Kemudian ketiga rantai dipuntir memutar ke kanan membelit satu sama lain menjadi superheliks untuk membentuk ikatan yang sangat kuat yang mirip dengan tali kokoh. Bentuk 3 dimensi dimungkinkan oleh sekuens asam amino dari rantai polipeptida. Dengan perkecualian variasi pada panjang sekuens dari rantai polipeptide, maka residu asam amino ketiga dari setiap kolagen ialah glisin. Karena rantai samping dari asam amino adalah suatu atom hidrogen maka hanya glisin yang merupakan residu terkecil yang dapat menempati ruang terbatas dimana rantai  tersebut berkumpul bersama di pusat dari tripel helix. Kira-kira 25 % residu dalam triple helix mengandung prolin atau hidroksiprolin, asam amino dengan struktur cincin yang membatasi konformasi rantai- sehingga dapat mengkokohkan triple helix dan memperkuat molekul kolagen.
Regio helical rantai- dari fibrokolagen dapat diformulasikan sebagai X-Y-Gly, dimana X dan Y merupakan residu selain glisin. Pada mamalia kira-kira 100 dari posisi X ditempati oleh residu prolil dan pada posisi Y ditempati residu hidroksiprolil. Terdapatnya residu hidroksiprolin didalam molekul kolagen penting untuk menjaga konformasi kolagen oleh karena hidroksiprolin mengandung unsur yang menjaga kestabilan triple helix kolagen terhadap panas. Berkurangnya kadar hidroksiprolin (misalnya pada Scurvy) akan mengakibatkan terlepasnya konformasi triple helix pada suhu tubuh normal, hal ini dikarenakan meningkatnya kepekaan degradasi proteolitik terhadap protease non-spesifik. Sekuen residu asam amino yang mengisi posisi selain X dan Y berbeda diantara berbagai jenis kolagen. Hal ini terlihat pada jaringan yang terutama mengandung kolagen seperti tulang rawan, kulit dan membran basal. Salah satu residu yang menempati posisi ini ialah hidroksilisin. Hidroksilisin berperan pada banyak proses pembentukan dan stabilasi fiber karena hidroksilisin bertindak sebagai prekursor cross- linking dan tempat melekatnya residu karbohidrat.

Pada sebagian besar kolagen maka ujung kedua regio heliks merupakan sekuen terminal (telopeptide) yang tidak mempunyai glisin sehingga gagal membentuk triple helix. Regio ini mempunyai panjang rantai yang berbeda-beda diantara berbagai tipe kolagen dan sangat berperan dalam pembentukan dan kestabilan agregat supramolekul. Pada beberapa kolagen maka satu atau beberapa segmen non-triple helix bertaut dengan triple helix sehingga bagian tersebut menjadi lebih fleksibel.

Klasifikasi kolagen
Isolasi, identifikasi dan karakterisasi kolagen dilakukan dengan ekstraksi jaringan langsung, melalui isolasi kolagen dari kultur sel yang mensekresinya dan identifikasi cDNA dan mRNA yang mengkode kolagen. Hingga saat ini telah dapat diidentifikasi 18 tipe kolagen sebagai hasil produksi dari 30 jenis gen kolagen.

Konvensi yang mengatur nomenklatur kolagen menentukan bahwa molekul trimetrik kolagen diberikan nomor dengan angka Romawi di dalam lambang kurung.. Rantai alfa diberikan nomor dengan angka Arab. Misalnya kolagen tipe I mengandung 2 rantai-1 atau 1(I) dan 1 rantai-2 atau 2(I), dengan demikian konstitusi molekulnya dinyatakan sebagai [1(I)]2 2(1). Kolagen tipe II yang homotrimetrik dinyatakan sebagai [ 1(II)]3. Nomenklatur untuk gen pengkode rantai - mengikuti konvensi yang sama. Gen tersebut dinyatakan dengan COLXAY, dimana X menunjukkan tipe kolagen ditulis dalam angka Romawi dan Y menunjukkan cincin - ditulis dalam angka Arab.
Hingga saat ini telah dapat diklasifikasikan berbagai kolagen menurut struktur dan fungsi, walaupun pada beberapa kolagen hal ini masih sukar untuk dilakukan. Pada tabel-1 dapat dilihat klasifikasi kolagen yang didalamnya hanya tercantum kolagen yang telah dikenal yang merupakan komponen matriks ekstraseluler


Kolagen fibriler
Kolagen fibriler tipe I,II,III,V dan XI dimasukkan dalam satu kelas karena hubungannya dengan struktur jaringan fibriler dan tendensi secara in-vitro untuk beragregasi ke dalam fibril bergaris (striated fibrils). Kolagen fibril mempunyai beberapa struktur yang karakteristik. Setiap rantai alfa mempunyai domain helikal tanpa diantarai, yang mengandung kira-kira 1000 residu asam amino.

Pada kedua ujung ditemukan domain non-helikal (telopeptid), carboxy-terminal telopeptide biasanya bersifat tetap sedangkan amino-terminal telopeptide bervariasi. Ekstensi di bagian terminal ini diproses dengan pemotongan parsial oleh peptidase spesifik pada masa sintesis,sekresi dan perakitan.
Kolagen tipe I merupakan kolagen fibriler utama di tubuh dan ditemukan dalam jumlah besar di tulang, tendon, ligamen,kulit dan fascia. Kolagen tipe I mempunyai bentuk heterotrimer.
Kolagen tipe II merupakan jenis kolagen yang terutama ditemukan pada rawan sendi dan bagian vitreous mata. Kolagen tipe ini kaya akan hidroksilisin, lebih terglikosilat dibandingkan dengan tipe I serta lebih sukar didegradasi oleh kolagenase.
Kolagen tipe III merupakan homotrimer [ 1(III)]3 ditemukan didalam pembuluh darah, kulit, jaringan sinovia, tetapi tidak ditemukan dalam tulang. Kolagen ini mengandung rantai-antara berupa ikatan disulfid diantara domain helikal.
Kolagen tipe V terdiri atas 2 rantai alfa yang berbeda, 1(V) dan 2(V), dapat ditemukan dalam bentuk heterotrimer dengan 2 rantai alfa-1 atau homotrimer dari masing-masing rantai, ditemukan pada jaringan yang mengandung kolagen tipe I.
Kolagen tipe XI merupakan kolagen yang ditemukan bersama kolagen tipe II di rawan sendi dan bagian vitreous mata. Tersusun atas 3 rantai alfa yang berbeda, 1(XI), 2(XI), 3(XI).
Dari hasil penelitian in vitro dahulu diduga bahwa fibril jaringan yang mengandung kolagen tipe I dan kolagen tipe II merupakan jenis kolagen tunggal.
Penelitian terakhir membuktikan bahwa fibril interstitial pada jaringan yang kaya kolagen tipe I dan fibril kolagen pada tulang rawan ternyata heterotipik. Sebagai contoh : tulang rawan yang mengandung kolagen tipe II dan XI ternyata berhubungan dengan kolagen tipe IX. Demikian pula ditemukan ko-lokalisasi diantara kolagen tipe 1 dengan kolagen tipe V , serta antara tipe XII dengan XIV.
Telah diidentifikasi adanya mutasi gen yang mengakibatkan berkurangnya produksi kolagen tipe I,II atau III dalam jaringan. Berkurangnya produksi kolagen tipe I berhubungan dengan osteogenesis imperfekta yang karakteristik dengan tulang rapuh atau deformitas skeletal, sklera kebiruan dan perkembangan gigi abnormal. Berkurangnya produksi kolagen tipe II berakibat terjadinya kondrodisplasia termasuk sindrom Sticker. Sindrom Ehler-Danlos tipe IV yang karakteritistik dengan sendi longgar, ruptur usus dan pembuluh darah besar berhubungan dengan mutasi gen kolagen tipe III.

Kolagen yang berhubungan dengan fibril diselang-selingi triple helix (Fibril-asociated collagens with interrupted trple helices = FACIT)
Kolagen jenis ini karateristik dengan domain nonkolagen (NC) dan kolagen (COL) yang berselang-seling. Walaupun kolagen FACIT tidak membentuk fibril tersen-diri, tetapi FACIT berhubungan dengan fibril utama seperti kolagen tipe I dan tipe II.
Contoh FACIT yang baik untuk dipelajari ialah kolagen tipe IX yang ditemukan pada rawan sendi. Kolagen tipe IX merupakan heterotrimer yang terdiri atas 3 rantai  yang berbeda (1, 2, 3) dan mengandung 2 domain kolagen yang berhubungan dengan fibril striata dan kovalen dengan kolagen tipe II. Domain nonkolagen memisahkan kedua domain kolagen tesebut dari domain kolagen ketiga sehingga membuat fleksibilitasnya lebih luas serta memungkinkan domian ketiga menyusup ke dalam ruang interfibril.

Terdapat domain nonkolagen terminal (NC4) yang berinteraksi dengan komponen matriks lainnya. Rantai 2(IX) mengandung glikosaminoglikan besar yang fungsinya belum diketahui dengan pasti. Pada gambar 2 dapat dilihat struktur molekul kolagen tipe IX dan hubunganya dengan kolagen fibril tipe II yang dapat dijadikan model untuk kolagen FACIT lainnya.

Struktur molekul kolagen tipe IX digambarkan mempunyai tekukan (kink) karakteristik berdekatan dengan teminal-karboksi. Tekukan tersebut dibentuk oleh domain terminal-C nonkolagen yan besar (NC4) dengan suatu komponen proteoglikan dari rantai 2(IX). Kolagen ini berasosiasi dengan fibril kolagen tipe II dengan domain NC4 terpapar pada permukaan fibril. Kolagen FACIT lainnya mungkin berinteraksi dengan fibril lainnya dengan cara yang mirip.

Kolagen tipe XII dan tipe XIV mempunyai struktur primer yang mirip dengan kolagen tipe IX. Kolagen tersebut berhubungan dengan kolagen tipe I dengan cara mirip seperti hubungan antara kolagen tipe IX dengan kolagen tipe II. Kolagen tipe XII merupakan homotrimer dengan 2 domain kolagen dan 3 domain nonkolagen.

Kolagen membran basal
Membran basal merupakan jaringan ikat khusus yang berisi protein jaringan ikat yang unik, antara lain laminin, nidogen, entactin dan kolagen tipe IV. Membran basal terbentuk dari anyaman sebagai hasil perakitan molekul kolagen tipe IV. Kolagen tipe IV merupakan kompleks protein dengan rantai alfa panjang (150 kD), 2 domain nonkolagen besar yang kaya akan sistein dan disulifid dan interupsi oleh sekuen helikal. Kolagen tipe IV merupakan heterotrimer yang berisi 2 rantai 1(IV) dan 1 rantai 2 (IV). Mungkin ada beberapa bentuk kolagen tipe 4 oleh karena telah dapat didentifikasi 6 rantai alfa yang berbeda. Berbeda dengan kolagen fibrilar maka kolagen tipe IV dirakit menjadi anyaman 3 dimensi. Terdapat 4 domain amino-terminal yang saling berkaitan ke dalam domain resisten-proteinase 7s , sedangkan ke-empat domain nonkolagen carboxy-terminal (NC-1) berhubungan secara ekor-ke-ekor dengan tetrad kolagen tipe IV lainnya. Asosiasi molekul kolagen sisi-ke-sisi membentuk anyaman 3 dimensi yang mungkin penting dalam fungsi filtrasi dari membran basal (lihat gambar 3).

Molekul kolagen tipe IV mengandung antigen yang berhubungan dengan autoantibodi dari Sindrom Goodpasture., antigen tersangka terutama terdapat didalam domain NC-1 dari rantai 3(IV). Mutasi kolagen 5(IV) diketahui berhubungan dengan Sindrom Alport yang karakteristik dengan nefritis herediter dan tuli.

Perakitan kolagen membran basal (tipe IV) menjadi anyaman. Kolagen tipe Iv native mempunyai interupsi dan imperfeksi multipel pada sekuen helikal menghasilkan regio yang fleksibel. Perakitan kolagen tipe IV dilakukan dengan pembentukan dimer melalui interaksi ekor-ke-ekor diantara 2 domain terminal-C nonkolagen (NC1) dan pembentukan tetramer melalui interaksi terminal-N. Pembentukan ikatan silang (cross-link) pada regio terminal-N menghasilkan suatu regio yang resisten proteinase yang disebut kolagen 7S. Anyaman yang kemudian terbentuk pada orientasi 2 dimensi mirip dengan “pagar-ayam “. Interaksi sisi-ke-sisi antara molekul dan anyaman menghasilkan anyaman 3 dimensi.


Kolagen lainnya
Kolagen tipe VI banyak ditemukan di tulang rawan, kulit, pembuluh darah dan jaringan interstitiel. Pada kolagen tipe VI dapat diidentifikasi 3 rantai alfa dengan susunan molekul heterotrimer, lebih dari duapertiganya merupakan domain nonkolagen karena kolagen ini dibentuk oleh domain terminal non-helikal yang besar. Kolagen tipe VI merupakan komponen utama dari filamen berbutir (beaded filaments) yang dengan mikroskop elektron terlihat di berbagai jaringan. Pada gambar 4 nampak molekul kolagen tipe VI dirakit menjadi dimer dan tetramer secara kepala-ke-kaki dan berpolimerasi menjadi filamen berbutir

Kolagen tipe VII merupakan molekul homotrimer rantai-panjang dan merupakan tipe kolagen terbesar yang pernah ditemukan. Kolagen tipe VII merupakan komponen utama dari fibril berjangkar (anchoring fibrils) . Molekulnya mengandung suatu kompleks trimer, terminal-karboksi dan domain nonkolagen; fibrilnya terbentuk oleh dimerisasi antiparalel melalui asosiasi 2 domain nonkolagen terminal-amino yang distabilkan oleh pembentukan ikatan- silang (cross-link). Mutasi kolagen tipe VII berhubungan dengan bentuk distrofik dari epdermolisis bulosa.
Kolagen tipe VIII dan X biasanya diklasifikasikan sebagai kolagen rantai-pendek karena ditemukannya sekuen homolog diantara rantai alfa yang berturutan. Kolagen ini mempunyai panjang setengah dari kolagen intersisial dan mengandung domain kolagen tunggal yang diapit oleh 2 domain non kolagen. Kolagen tipe VIII merupakan protein yang kurang dikenal yang semula ditemukan pada kultur sel endotel dan kemudian pada jaringan lain seperti membran Descemet. Kolagen tipe VIII merupakan heterotrimer, distribusinya pada membran Descemet membentuk susunan kisi-kisi heksagonal. Kolagen tipe X merupakan homotrimer rantai pendek yang ditemukan terutama pada rawan sendi hipertrofik dan dianggap berperan pada osifikasi enkondral.
Penelitian terbaru pada level DNA menunjukkan adanya beberapa gen yang mengkode protein kolagen. Walupun protein ini telah mendapat nomor tipe kolagen, keberadaannya pada jaringan sebagai unsur pokok matriks dan peranan biologinya belum dapat diidentifikasi. Kolagen tersebut diantaranya ialah tipe XIII dan tipe XVII yang mempunyai hubungan dengan membran sel. Paling sedikit 2 komponen membran lainnya, - reseptor scavenger makrofag dan Clq -, memiliki sekuen kolagen. Dengan demikian mungkin sekali kolagen tipe XIII dan XVII mempunyai hubungan dengan protein reseptor. Kolagen tipe XVI menyerupai kolagen FACIT, peranannya hingga sekarang belum jelas. Kolagen tipe XV dan XVIII merupakan protein homolog pada berbagai jaringan, peranannya belum diketahui.

Biosintesis kolagen, modifikasi pasca-translasi dan prosesing
Proses biosintesis kolagen serta keikut-sertaannya dalam elemen struktur matriks ekstaseluler merupakan rentetan kejadian intraseluler dan ekstraseluler yang kompleks, setiap langkah merupakan hal yang penting dalam perakitan molekuler. Pengetahuan tentang biosentesis dan prosesing kolagen kebanyakan diperoleh dari hasil penelitian pada kolagen fibrilar terutama pada kolagen tipe I. Modifikasi pasca-translasi dari rantai kolagen yang terbentuk dan prosesing triple helix erat hubungannya dengan pembentukan fibril. Walaupun hampir semua kolagen mengalami beberapa proses biosintesis spesifik (misalnya hidroksilasi prolil) akan tetapi modifikasi molekuler lainnya ( misalnya prosesing prokolagen dan pembentukan cross-link) mungkin tidak diperlukan dalam perakitan kolagen non-fibrilar.
Transkripsi gen kolagen dan translasi mRNA kolagen berjalan sebagiman halnya dengan ekspresi gen lainnya. Rantai pro-alfa dari kolagen fibrilar utama yang terbentuk mempunyai panjang sekitar 150.000 kD, lebih panjang dari rantai alfa yang ditemukan pada fibril kolagen matang (95.000 kD). Ikatan disulfid terbentuk diantara ektensi dari teminal-karboksi nonhelikal dengan ketiga rantai alfa, hal ini yang memungkinkan terjadinya triple helix. Hidroksilasi prolin (yang tergantung pada askorbat,besi dan -ketoglurate-dependent) sangat penting bagi formasi heliks. Kolagen yang kekurangan residu hidroksilasi prolin mempunyai heliks yang buruk. Prolin-hidroksilase mengkatalisa hidroksilasi pada hampir setengah residu propil. Bersama dengan prolin maka beberapa residu lisin dihidrosilasi dan beberapa hidroksilisin mengalami glikosilasi. Hidroksilasi dan glikosilasi lisin penting artinya bagi formasi inter- dan intramolekul cross-link.


Molekul prokolagen diangkut ke ruang ekstraseluler dimana peptidase spesifik prokolagen memotong amino dan carboxy- terminal propeptida untuk membentuk molekul kolagen.
Tahap proteolitik ini mengakibatkan berkurangnya kelarutan kolagen dan heliks secara spontan dirakit menjadi fibril dalam wujud seperti perancah (stagger). Cross-link intramolekul terbentuk untuk menstabilkan fibril. Saat ini telah terbukti bahwa fibril kolagen bersifar heterotipik dan mempunyai hubungan dengan kolagen tipe lain. Proses bagaimana kolagen tipe V,XI,IX,XII dan yang lainnya berhubungan dengan kolagen fibril belum diketahui dengan jelas. Kejadian Ko-translasi dan pasca-translasi dapat dilihat pada tabel 2.
Kolagen tipe IV sangat berbeda dengan kolagen fibriler, kolagen ini diorganisasi menjadi anyaman yang membentuk struktur dasar dari membran basal, Biosintesis kolagen tipe IV ternyata mirip dengan kolagen fibriler kecuali tidak terjadinya proses proteolitik ekstraseluler. Rantai prokolagen utuh akan masuk intraseluler kedalam triple helix yang disekresi dan dirakit dalam bentuk anyaman. Anyaman ini membentuk dimer secara tail-to-tail (terminal–C) dan tetramer secara head-to-head (terminal-N).Hubungan secara side-to-side membentuk anyaman dengan struktur tiga dimensi (gambar 4).

Struktur dan regulasi gen kolagen
Terdapat paling sedikit 25 gen yang mengkode rantai-. Gen yang mengkode kolagen fibriler (COL1A1,COL1A2,COL2A1dan COL3A1) mempunyai regio pengkode pendek multipel /multiple short coding regions (exon) diantaranya terdapat intron noncoding besar /large noncoding introns. Sebagian besar exon berukuran 54 pasangan basa atau 54 basa multipel, menunjukkan bahwa cikal-bakal gen kolagen mengkode 9 asam amino dari ketiga triplet Gly-X-Y. Setiap gen kolagen fibriler mengandung 52-54 exon. Kolagen lainnya mempunyai motif yang berbeda.
Pengetahuan tentang regulasi gen kolagen didasarkan pada penelitian pada ekspresi gen kolagen tipe I. Sintesis kolagen tipe I membutuhkan ekspresi dari 2 gen pengkode rantai alfa. Ekspresi kolagen tipe I bersifat spesifik-jaringan (tulang,kulit dsb.) dan dibawah kontrol yang ketat. Fungsi regulasi berhubungan dengan elemen cis-regulatory dan faktor trans-acting.
Elemen regulasi utama telah didentifikasi pada regio 5’ flanking atau promoter. Regio promoter mengandung elemen positif dan negatif termasuk motif CCAT yang berinteraksi dengan protein binding spesifik dan menginduksi transkripsi. Peranan elemen-elemen ini sangatlah kompleks dan masih membutuhkan klarifikasi.

Faktor yang memodulasi ekspresi gen kolagen
Berbagai substansi telah diidentifikasi sebagai signal ekstraseluler yang mempengaruhi ekspresi gen kolagen. Signal tersebut antara lain sitokin, growth factor, hormon dan komponen lainnya yang terdapat didalam lingkungan seluler baik pada keadaan fisiologik maupun patologik. (lihat tabel 3)
Amino-propetida dari kolagen tipe I dan III telah terbukti menghambat ekspresi gen kolagen in vitro berupa mekanisme balik negatif (negative feedback), ini sangat penting peranannya pada pertumbuhan normal dan remodeling. Transforming growth factor  (TGF -) diduga penting peranannya pada modulasi ekspresi gen kolagen pada keadaan patologik.
Sitokin ini menstimulasi sintesis kolagen dengan cara meningkatkan kecepatan transkripsi dan stabilisasi mRNA. Interfeon gamma (suatu sitokin inflamatif) mempunyai peranana yang berlawanan dan dipandang sebagai regulator-lawan (counter-regulatory) dari TGF-.


Degradasi kolagen
Struktur helikal kolagen menyebabkannya tahan terhadap proteolisis biasa. Dengan demikian kolagen yang besar dan sentral dengan domain triple helix tak-terputus dianggap resisten proteinase sampai suatu kolagenase vertebrata membuat potongan tunggal pada triple helix dari kolagen tipe I,II dan III. Saat ini telah diketahui bahwa kolagenase vertebrata tersebut ialah metaloproteinase yang ternasuk dalam kelas matrix-metalloproinase. Kelompok ini terdiri dari 9 enzim yang berbeda yang mempunyai kemampuan degradasi 1 atau lebih komponen matriks ekstraseluler.

B. ELASTIN DAN SERAT ELASTIK
Serat elastik menjadikan jaringan lebih elastik dan alot, serat ini banyak ditemukan di ligamen, pembuluh darah besar, paru, kulit dan berbagai jaringan ikat khusus seperti pada mata. Terdapat 2 komponen di dalam serat elastik yaitu elemen amorf yang banyak mengandung protein tropoelastin dan elemen mikrofibriler yang mengandung fibrilin dan protein lainnya.
Tropoelastin merupakan polipeptida tunggal dengan berat molekul 72.000 dan mempunyai komposisi asam amino yang unik. Proteinnya mengandung domain hidrofobik yang dibentuk oleh glisin, valin,prolin dan alanin yang diperantarai oleh regio hidrofilik yang kaya residu lisin. Terdapat perbedaan exon dari gen yang mengkode elastin untuk domain hidrofobik dengan exon dari gen yang mengkode domain hidrofilik.
Semua residu lisin dari elastin dioksidasi enzimatik melalui kerja dari lisil-oksidase (suatu enzim tergantung-tembaga) yang ditemukan dalam serat elastik.

Residu ini membentuk cross-link diantara-rantai dan antar-rantai (interchain and intrachain cross-link) termasuk desmosin dan isodesmosin.Adanya anyaman serat elastik dalam jaringan akan membuatnya tahan terhadap tarikan, pemanasan dan tahan terhadap proleolisis oleh proteinase nonspesifik. Dibutuhkan suatu elastase spesifik untuk degradasi enzimatik dari elastin tersebut.
Gene human yang mengkode protein elastin terdiri atas 34 exon. Splicing alternatif terjadi pada masa transkripsi yang menghasilkan berbagai spesies elastin, yang peranannya belum diketahui. Ekspresi dari gen elastin diregulasi-naik (up-regulated) oleh TGF- dan diregulasi-turun (down-regulated) oleh TNF- dan vitamin D3 .
Protein utama dari elemen mikrofibriler ialah glikoprotein 360-kD yang dikenal sebagai fibrilin. Telah diidentifikasi sedikitnya 2 macam fibrilin yang banyak diminati oleh para reumatologis. Sindrom Marfan,- yang merupakan ketidak-normalan jaringan yang kaya akan serat elastik-, bermanifestasi klinik pada ligamen (sendi-goyah},pada pembuluh darah besar ( aneurisma aorta} dan pada zonul okuler (subluksasi lensa). Sindrom Marfan ini banyak dihubungkan dengan mutasi fibrilin 1.

C. PROTEOGLIKAN
Pengertian umum
Proteoglikan merupakan kelompok protein glikosilat yang unik yang dapat ditemukan di seluruh tubuh terutama di matriks ekstraseluler dari jaringan ikat. Sebagaimana halnya dengan glikoprotein maka proteoglikan mengandung oligosakarida N-linked dan O-linked. Adanya penambahan satu atau lebih rantai samping glikosaminoglikan sulfat pada protein inti (core protein) akan membedakan kompleks glikokonjugat ini dari yang lain sehingga disebut sebagai proteoglikan. Glikosaminoglikan sendiri merupakan polisakarida anionik linier yang berupa pengulangan unit disakarida yang mengandung suatu residu heksosamin yang biasanya (tidak selalu) ialah residu asam heksuronik. Kelompok proteoglikan terdiri atas berbagai anggota yang mempunyai struktur dan ukuran yang sangat bervariasi yang disesuaikan dengan fungsinya pada jaringan . Walaupun berbeda akan tetapi semua jenis proteoglikan mempunyai kapasitas untuk menjadi sumber tekanan-tinggi yang berasal dari tahanan negatif tetap (fixed negative charge) didalam matriks ekstraseluler. Pada beberapa jaringan seperti rawan-sendi maka proteoglikan ditemukan dalam konsentrasi tinggi (kira-kira 100 mg/ml) dan dipadatkan diantara matriks sampai 20 % dari volume pengembangan maksimum. Adanya pemadatan tersebut menimbulkan tahanan negatif. Tekanan dari tahanan molekul negatif tersebut akan terperangkap diantara anyaman kolagen sehingga tidak dapat bergerak bebas. Keadaan tersebut akan memberikan suatu tekanan osmotik yang diperlukan untuk menahan beban fisiologik yang kadang-kadang dapat mencapai 100 sampai 200 atmosfer per detik (misalnya pada rawan-sendi ekstremitas bawah). Fungsi berbagai proteoglikan tergantung dari struktur glikosaminoglikan atau struktur dari protein-inti (core protein). Hingga saat ini terdapat 20 gen berbeda yang telah diidentifikasi mengkode protein yang mempunyai kemampuan untuk membawa satu atau lebih rantai samping glikosaminoglikan (tabel 4 ). Apabila sekuen asam nukleat dari protein-inti suatu proteoglikan telah didokumentasi maka proteoglikan diberikan nama sesuai fungsinya seperti aggrecan, decorin, lumican dsb. (lihat gambar 5).


Glikosaminoglikan
Rantai samping glikosaminoglikan yang ditemukan pada protein inti dapat dibagi dalam 3 kelompok dasar yaitu kondroitin, heparin dan keratan sulfat.
Kondroitin merupakan komplek linier, ulangan dari disakarida N-acetyl-galactosamine-glucoronic acid dengan sulfat pada posisi 4 atau 6 dari residu heksosamin membentuk kondroitin-4-sulfat (kondroitin sulfat A) atau kondroitin-6-sulfat (kondroitin-sulfat C). Epimerasi pascasintesis pada residu asam glukoronat dari kondroitin-4-sulfat membentuk dermatan sulfat (kondroitin sulfat B). Fungsi spesifik glikosaminoglikan belum diketahui secara komplit walaupun strukturnya telah dikenal dan diketahui diregulasi oleh sel. Panjang rantai glikosaminoglikan kondroitin sangat bervariasi bahkan kadang-kadang mencapai sekitar 200-250 disakarida (100.000 Da).


Keratan sulfat merupakan glikosaminoglikan yang terpendek dengan 20-40 unit disakarida merupakan ulangan galaktosa dan unit disakarida N-acetylglucosamine yang mengandung sulfat pada posisi ke-6 dari galaktosa ,atau dari N-acetylglukosamine atau dari keduanya. Ujung dari rantai keratan sulfat diisi oleh residu dari asam sialat (sialic acid). Dengan struturnya yang sedemikian maka keratan sulfat diduga merupakan rantai evolusi antara glikoprotein dan proteoglikan.
Glikosaminoglikan heparin mengandung ulangan struktur disakarida N-acetylglucosamine, perbedaannya dengan glikosaminoglikan lainnya terletak pada adanya -linked dan -linked glikosidik yang berselang-seling sedangkan pada glikosamin lainnya semuanya adalah -linked. Struktur ini penting artinya karena kebanyakan enzim yang mendegradasi glikosaminoglikan sangat spesifik untuk ikatan  atau . Sekuen dasar dari heparin ialah sulfat yang kemudian dimodifikasi setelah polimerasi. Modifikasi dari glikosaminoglikan heparin lebih ekstensif dan spesifik dibandingkan dengan kelompok lainnya. Derajat dari modifikasi ini kurang memberikan tambahan spesifitas dan informasi bagi struktur polisakarida. Secara historis glikosaminoglikan heparin yang kurang dimodifikasi disebut sebagai heparan sulfat sedangan glikosaminoglikan yang lebih matang disebut heparin.
Glikosaminoglikan kondroitin dan heparin melekat pada protein inti melalui unit tetrasakarida : Xylosil-galactose-galactose-glukoronic acid dari O-glycoside linked. Regio ini melekat pada protein inti melalui interaksi antara ujung xilosa dengan hidroksil dari residu serin pada protein inti. Keratan sulfat melekat pada protein inti melalui 2 cara, yang pertama melalui ikatan antara cabang dari unit O-linked heksasakarida ke residu serin dan yang kedua melalui cabang dari unit N-linked oligosakarida ke residu asparagin. Keratan sulfat pada tulang rawan biasanya melekat melalui O-glycosidic linkage, sedangkan pada kornea melalui N-glycosylamine linkage.
Anggota lain dari famili glikosaminoglikan ialah makromolekul hialuronan. Hyaluronan merupakan -linked, ulangan struktur disakarida glucoronic acid-N-acetylglucosamine yang tentunya mirip dengan glikosaminoglikan lainnya. Hialuronan tidak mempunyai protein inti, tidak disubstitusi sulfat , tampil sebagai polimer linier tanpa percabangan dan mempunyai mempunyai ukuran 150 kali lebih panjang dari glikosaminoglikan lainnya dengan massa molekul 6 x 106 Dalton dan 13.700 disakarida. Apabila glikosaminoglikan lainnya disintesis terutama di dalam aparatus Golgi maka hialuronan disintesis melalui kompleks pensintesis di dalam membran plasma. Hialuronan merupakan glikosaminoglikan satu-satunya yang disintesis oleh prokariosit. Pada beberapa jaringan pada tingkat tertentu maka hialuronan berfungsi sebagai glikosaminoglikan bebas, tetapi pada kebanyakan jaringan maka hialuronan berfungsi sebagai tulang punggung yang mengikat erat kompleks supramolekul seperti agregat proteoglikan.

Proteoglikan yang berinteraksi dengan hialuronan
Setelah disekresi kedalam matriks ekstraseluler maka sejumlah proteoglikan akan merakit diri-sendiri menjadi struktur supramolekul besar yang diikat pada filamen hialuronan. Proteoglikan pada kelompok ini mempunyai struktur tandem repeat pada regio terminal-amino dari protein inti yang bertanggung jawab atas ikatan berafinitas tinggi dengan filamen hialuronan. Famili proteoglikan yang mempunyai proteoglycan tandem repeat (PTR) ialah aggrecan, versican, brevican, neurocan, CD44 dan brain-enriched hyaluronan-binding protein (BEHAP).
Aggrecan (agrekan) merupakan contoh yang banyak dipelajari dan merupakan prototip dari famili PTR. Agrekan merupakan proteoglikan yang predominan dalam tulang-rawan (cartilage) dan 90 % dari agrekan ditemukan dalam rawan-sendi. Agrekan manusia mengandung protein inti (M,254kD) yang dikode oleh 19 exon, setiap exon penting untuk menampilkan bagian dari domain protein. Protein inti agrekan disubstitusi oleh 2 jenis glikosaminoglikan yaitu keratan sulfat dan chondroitin sulfat yang bersama-sama merupakan 90 % dari makromolekul ini. Protein inti agrekan dapat dibagi dalam 5 unit fungsional yaitu 3 domain globular (G1,G2 danG3) dan 2 domain ekstensi interglobular (E1 dan E2). Glikosaminoglikan tersebut berkumpul dalam 2 region yang keduanya terletak pada doamin E2. Yang terbesar ialah pada chondroitin sulfate-rich region (kurang lebih 260 nm) mengandung rantai kondroitin sulfat (lebih dari 100 rantai) dan beberapa keratan sulfat (kira-kira 15-25 rantai). Bagian distal dari E2 ini dikode oleh satu exon besar (exon 12). Region kedua tempat melekatnya glikosaminoglikan ialah keratan-sulphate-region yang terletak pada bagian proksimal domain E2 berdekatan dengan domain G2 sebelum chondroitin sulfate-rich region. Region perlekatan ini dikode oleh exon 11 dan sebagian kecil dari ujung exon 5.



Domain globular carboxy-terminal (G3) dari protein inti agrekan dikode oleh exon 13-18 yang menampilkan 3 motif struktural yaitu epidermal growth factor (EGF)-like domain, lectin-like domain dan complement regulatory protein (CRP)-like domain. Keberadaan domain G3 sangat bervariasi pada agrekan yang matang karena adanya proses splicing dan proteolitik. Diduga banyak fungsi yang berhubungan dengan subdomain tersebut. Diduga G3 domain memegang peranan penting dalam memberikan fasilitas pada sekresi agrekan (lihat gambar 6)

Domain globular pertama dari agrekan (G1) pada region amino-terminal bertanggung jawab pada ikatan agrekan ke hialuronan. Domain G1 mempunyai massa molekul 38 kD dan terdiri atas 3 subdomain yang dikode oleh exon 3,4 dan 5. Setelah disekresikan kedalam matriks ekstraseluler maka molekul agrekan segera diikat oleh hialuronan membentuk agregat. Agregat distabilkan oleh suatu protein tambahan yang disebut sebagai link protein. Link protein bukan suatu proteoglikan tetapi struktur protein yang ditampilkannya sangat homolog/mirip dengan agrekan G1 yaitu suatu PTR double loop dengan suatu struktur yang bermotif mirip dengan lipatan imunoglobulin (Ig). Dengan demikian baik agrekan maupun link protein keduanya merupakan superfamili Ig dari protein. PTR double loop dari domain G1 dan PTR double loop dari link protein berinteraksi dengan 5 unit ulangan disakarida berurutan dari hialuronan. Perlu diketahui bahwa agrekan dan link protein keduanya berinteraksi satu sama lain secara spesifik melalui bagian lipatan Ig (Ig fold), yang selanjutnya bersama hialuronan membentuk tri-komplek Link protein dan agrekan masing-masing mempunyai afinitas ikatan yang kuat (sebesar 10-9M) dengan hialuronan. Secara bersama-sama afinitas tri-komplek tersebut tidak terdisosiasi. Dengan demikian baik hialuronan maupun link protein sangat dibutuhkan untuk stabilisasi agregat. Pada setiap ikatan hialuronan-agregat terdapat hanya 1 link protein. Terdapat 200 molekul agrekan yang terikat pada 1 filamen molekul hialuronan dan membentuk struktur supramolekul yang besarnya berkisar dari 5 x 107 sampai 5 x 108 Dalton. Pada mikroskop elektron maka panjang agregat ini adalah 5 m.
Peranan domain G2 pada agregat belum banyak diketahui. Domain G2 ini mengandung motif PTR yang mirip dengan struktur double loop dari domain G1 dan link protein, walaupun demikian domain ini tidak mempunyai kemampuan berikatan dengan hialuronan atau link protein. Berbeda dengan domain G1 dan link protein maka domain G2 tidak mempunyai lipatan Ig. Adanya lipatan PTR domain G2 yang kurang tepat ,-yang disebabkan oleh glikosilasi-O dan subtitusi keratan sulfat dalam domain G2 -, dianggap sebagai penyebab ketidak-mampuan G2 untuk berikatan dengan hialuronan
Anggota lain dari famili proteoglikan PTR mempunyai protein inti yang homolog dengan agrekan. Agrekan merupakan proteoglikan utama untuk tulang-rawan dan dan jaringan penopang-berat lainnya.Versikan merupakan proteoglikan utama pada jaringan ikat lunak (soft connective tissue) misalnya pada dermis dan mesenterium. Protein inti dari versikan menyerupai protein inti yang ditemukan pada agrekan, akan tetapi pada versikan hanya ditemukan 2 domain globular yang terletak pada ke 2 ujungnya (mirip dengan domain G1dan G3) dan jumlah glikosaminoglikan yang melekat lebih sedikit. Sedikitnya jumlah glikosaminoglikan dalam versikan memungkinkannya untuk berperan sebagai pengisi-ruang jaringan (space-filling). Versikan tidak dapat berperan seperti jaringan-kaya-agrekan dalam rawan-sendi yang mempunyai kemampuan untuk menahan beban siklik.
Anggota terbaru lain dari famili proteoglikan PTR ialah neurokan, brevikan dan BEHAP yang ditemukan pada matriks ekstraseluler jaringan neuronal. Proteoglikan PTR lain yang merupakan pula derivat versikan ditemukan di dalam sistem saraf yaitu glial hyaluronan-binding protein dan hyaluronectin.
Reseptor limfosit CD44 merupakan pula famili PTR walaupun pada CD44 motif strukturnya hanya setengah dari motif PTR (hanya mempunyai satu loop). CD44 dapat dianggap sebagai proteoglikan paruh-waktu karena substitusi glikosaminoglikannya bervariasi yang tergantung pada jenis sel dan status sel.
Perubahan pada status sel terjadi untuk mengatur apakah CD44 akan disubstitusi oleh heparan-sulfat atau keratan sulfat. Peranan CD44 belum diketahui dengan jelas. Pada sejumlah sel maka CD44 (dengan atau tanpa glikosaminoglikan) berperan sebagai reseptor hialuronan pada membran plasma, misalnya pada kondrosit maka CD44 akan memberikan sebagian dari molekul agrekan ke matriks periseluler yang kemudian dirubah menjadi hialuronan. Dengan demikan dapat dikatakan bahwa CD44 berpartisipasi dalam katabolisme yang diperantarai reseptor untuk hialuronan.







Proteoglikan yang berinterakasi dengan kolagen
Fiber kolagen merupakan komponen utama dari semua jaringan ikat, membuat anyaman tiga dimensi yang membentuk dan membatasi intergritas dan ukuran jaringan. Pada kebanyakan jaringan maka fiber kolagen bersama proteoglikan membentuk asosiasi yang kuat di dalam matriks ekstraseluler. Proteoglikan yang termasuk dalam kelompok ini ialah proteoglikan kecil seperti dekorin dan fibromodulin.
Dekorin mempunyai 1 rantai dermatan sulfat yang berlokasi pada terminal-amino, sedangkan fibromodulin mempunyai 4 rantai keratan sulfat yang terletak pada bagian sentral dari protein inti. Kegagalan substitusi dermatan atau kondroitin sulfat oleh fibromodulin disebabkan adanya sejumlah residu tirosin sulfat pada ujung terminal-N dari protein intinya. Kedua proteoglikan ini berikatan dengan permukaan fiber kolagen pada interval yang spesifik di sepanjang fiber. Kedua proteoglian mempunyai lokasi yang berbeda dalam berikatan dengan kolagen. Fungsi pasti dari kedua proteoglikan ini belum diketahui dengan jelas. Secara in-vitro keduanya mempunyai kemampuan untuk menghambat fibrilogenesis dan dengan demikian membatasi diameter kolagen. Diduga proteoglikan ini menjaga jarak ruang-antar kolagen sehingga hidrasi dan pergerakan molekul diantara domain ini dapat dipelihara. Glikosaminoglikan dermatan sulfat yang terdapat dalam dekorin mempunyai kemampuan asosiasi antara rantai-ke-rantai dan membentuk jembatan diantara dekorin pada fiber kolagen yang berdekatan. Diduga pula muatan negatif dari rantai glikosaminoglikan pada kedua proteoglikan tersebut akan membentuk ikatan kuat dengan domain globular NC4 dari kolagen tipe IX. Konformasi ini diperkuat lagi oleh adanya struktur asam yang berdekatan. Kolagen tipe IX ternyata adalah suatu proteoglikan yang mempunyai rantai kondroitin sulfat yang melekat pada domain NC3 dari rantai 2 (IX). Protein inti dari dekorin dan fibromodulin diproduksi oleh gen yang berbeda, akan tetapi kedua protein inti tersebut homolog. Kedua proteoglikan ini merupakan ulangan dari sekuen 23-24 asam amino yang kaya leusin sehingga merupakan anggota dari famili proteoglikan- kaya-leusin.
Proteoglikan lain yang termasuk dalam famili kaya-leusin ialah biglikan (mempunyai 2 rantai dermatan sulfat), lumikan dan osteoadherin. Biglikan tidak mempunyai asosiasi dengan kolagen fiber (kolagen tipe I dan II) tetapi mempunyai afinitas dengan kolagen tipe VI.
Selain dengan kolagen maka anggota dari famili proteoglikan-kaya-leusin tersebut mempunyai kemampuan berikatan dengan matriks makromolekul lainnya seperti fibronektin dan faktor-pertumbuhan seperti transforming-growth-factor  (TGF-).

Proteoglikan permukaan sel
Apabila kebanyakan proteoglikan merupakan komponen matriks ekstraseluler maka ada sejumlah proteoglikan yang tidak pernah disekresikan ke matriks ekstraseluler, akan tetapi sejak sintesis akan tetap berhubungan erat dengan membran plasma sel.
Proteoglikan yang termasuk didalamnya dapat dibagi dalam 2 kelompok yaitu :
1. Proteoglikan transmembran , yaitu famili sindekan
2. Proteoglikan yang terikat pada permukaan sel melalui ikatan fosfatidinositol,yaitu famili glipikan
Kedua proteoglikan ini pada berbagai kombinasi dan subtipe sangat penting untuk semua sel dalam tubuh (jadi tidak selektif hanya untuk membran plasma sel jaringan ikat).

Misalnya kondrosit rawan sendi manusia mengekspresi mRNA untuk sindekan-4, sindekan-2,betaglikan, glipican dan sejumlah kecil sindekan-1.
Semua famili sindekan mepunyai struktur inti protein yang homolog yang terdiri atas domain terminal-C sitoplamik, domain transmembran hidrofobik, domain terminal-N ekstraseluler yang mempunyai rantai glikosaminoglikan. Protein inti sindekan mempunyai pula struktur unik lainnya, yaitu bagian domain ekstraseluler yang berdekatan dengan membran plasma yang bersifat sensitif-protease. Adanya bagian tersebut akan memungkinkan regulasi cepat yang berhubungan dengan fungsi-fungsi proteoglikan melalui pelepasan domain ekstraseluler oleh proteolitik. Protein inti sindekan dapat membawa 2 atau lebih rantai heparan sulfat, dalam bentuk tersendiri atau dalam bentuk kombinasi dengan kondroitin sulfat. Heparan sulfat ditemukan pada bagian ujung distal dan kondroitin sulfat berlokasi lebih ke sentral di sepanjang domain ekstraseluler.
Proteoglikan glipikan bertugas memelihara regulasi ekspresi rantai heparan sulfat pada permukaan sel. Glipikan merupakan salah satu dari sejumlah protein permukaan sel yang tidak mempunyai domain transmembran hidrofobik dan terikat ke plasma melalui ikatan kovalen pada sisi tempat perlekatan glikosil fosfotidilinositol, proses ini disebut glypiation. Sebagaimana halnya dengan sindekan maka diduga glipikan dapat terlepas cepat oleh adanya aksi dari sejumlah fosfolipase.
Adanya glikosaminoglikan yang berlokasi langsung pada permukaan sel akan menjadikan sel dapat mengatur lingkungan sekitarnya. Hal ini akan mendukung berbagai fungsi glikosaminoglikan, seperti regulasi hidrasi lokal dan pergerakan molekul, pengikatan berbagai growth factor dan sitokin, dan pengikatan komponen matriks ekstraseluler lainnnya serta reseptor heparan sulfat permukaan sel yang berdekatan . Pada kenyataannya pengikatan komponen matriks ekstraseluler lainnya (misalnya fibronektin, laminin, kolagen) oleh glikosaminoglikan yang berhubungan dengan permukaan sel, menjadikan proteoglikan ini diklasifikasikan sebagai reseptor matriks. Bukan suatu hal yang aneh bila heparan sulfat permukaan sel sangat berperan pada interaksi antar sel dan antara sel-matriks. Adanya proteoglikan heparan sulfat pada permukaan sel endotelial vaskuler akan membantu fungsi spesifik dari heparin dan heparan sulfat untuk mengikat antitrombin III dan mengikat lipase lipoprotein.
Proteoglikan pembawa heparin lainnya yang mengikat antikoagulan dari sel mast matang ialah serglikin. Serglikin mempunyai protein inti yang mengandung sejumlah ulangan serin/glisin yang berlokasi pada bagian sentral molekul. Walaupun ada subtitusi rantai heparin akan tetapi serglikin bukanlah proteoglikan yang terikat pada membran. Pada keadaan istirahat maka serglikin tampil sebagai proteoglikan intraseluler didalam granul. Hal yang menarik ialah sel hematopoetik lainnya yang berhubungan dengan sel mast mengekspresikan protein inti yang sama dengan serglikin akan tetapi subtitusi inti lebih banyak oleh rantai kondroitin sulfat daripada rantai heparin.
Sejumlah proteoglikan lainnya diketahui mempunyai hubungan dengan permukaan sel, sedangkan protein intinya diduga berperan pada berbagai fungsi utama molekul tersebut. Misalnya protein inti dari betaglikan adalah sejenis reseptor TGF- tipe III. Protein permukaan sel lainnya seperti trombomodulin, reseptor tranferin dan reseptor hialuronan CD44 merupakan proteoglikan. Pada keadaan ini subtitusi glikosaminoglikan paruh-waktu sangat berperan dalam modulasi fungsi intrinsik dari protein inti



Metabolisme proteoglikan.
Pada keadaan fisiologik maka sel melakukan pengaturan metabolisme yang dinamik steady state dimana anabolisme (sintesis matriks makromolekul) seimbang dengan katabolisme ( degradasi dan penghancuran matriks). Setiap jaringan mempunyai metode yang berbeda untuk memelihara keseimbangan ini. Pada rawan-sendi maka proteoglikan diregulasi oleh kondrosit. Pada semua jaringan jenis ini maka anabolisme di dalam kondrosit diregulasi oleh adanya :
1.Respons seluler terhadap stimulus biomekanik
2.Kemampuan merasakan (sense) sel terhadap perubahan komposisi matriks
ekstraseluler.
Kedua mekanisme respon seluler tersebut belum jelas, tetapi agaknya diperantarai oleh reseptor permukaan sel seperti anchorin CII (annexin V), CD44, dan sejumlah intergrins. Seperti halnya dengan sel lain maka kondrosit sangat responsif terhadap mediator seluler termasuk mmediator inflamasi seperti tumor-nekrosis-faktor alfa (TNF-), interferon gamma (IFN-) dan interleukin (IL) antara lain IL-1,IL-1 dan IL-6; berbagai peptida faktor pertumbuhan/growth factor seperti epidermal growth factor, fibroblast growth factor, platelet-derived growth factor, TGF-, TGF- dan anggota lain superfamili TGF- termasuk protein tulang morfogenik (bone morphogenic proteins = BMPs); liposakarida bakteriel; beberapa retinoid dan terhadap bagian matriks makromolekul seperti fragmen fibronektin. Mediator ini biasanya bipolar, mempengaruhi proses anabolisme dan katabolisme.

Secara umum dapat dikatakan sitokin yang dilepaskan sel inflamasi merangsang katabolisme dan menghambat anabolisme, sebaliknya peptida faktor-pertumbuhan merangsang anabolisme dan menghambat katabolisme.
Mekanisme katabolik normal yang diatur kondrosit sangat konservatif. Turn-over decorin,biglikan dan fibromodulin,-yang merupakan proteoglikan yang berhubungan dengan kolagen- , tidak banyak diketahui. Didasarkan atas penelitian in-vitro pada biakan rawan-sendi manusia maka turn-over agrekan diduga mempunyai waktu-paruh untuk sintesis rata-rata 25 hari. Waktu paruh yang sebanding (13-25 hari) ditemukan pada rawan-sendi sapi. Waktu-paruh sintesis hialuronan ternyata hampir sama dengan agrekan walaupun kedua molekul tersebut diproses dengan mekanisme yang berbeda. Umumnya katabolisme agrekan mula-mula terjadi ekstraseluler dan melibatkan proteolitik yang memotong protein inti diantara domain G1 dan G2 yang kemudian produk degradasi secara cepat keluar dari matriks tulang-rawan. Enzim proteolitik primer yang berperan pada pemotongan proteoglikan ekstraseluler ialah metaloprotease matriks yang karateristik dengan ikatan Zn2+ di tempat aktif dan membutuhkan kalsium.
Katabolisme hialuroan ekstraseluler tidak pernah ditemukan di tulang-rawan atau jaringan lainnya. Beberapa bukti menunjukkan bahwa turn-over mula-mula terjadi intraseluler kemudian dilanjutkan dengan endositosis oleh reseptor hialuronan seperti CD44. Hal yang kurang menguntungkan ialah terpaparnya komponen matriks (misalnya yang berasal dari agrekan),-yang dilepaskan sebagai akibat degradasi tulang-rawan-,ke sistem imun. Agrekan dan matriks protein lainnya didalam tulang-rawan sehat pada keadaan normal tidak bersifat antigenik akan tetapi bila dilepaskan akan menjadi suatu determinan antigen.

Rujukan
1. Jemienez SA. Structural Molekules of Connective Tissues.A.Collagen and Elastin. Dalam: Schumacher HR, Klippel JH,Koopman WJ (eds). Primer on the Rheumatic Diseases. 10 th ed. Atlanta: Arthritis Foundation,1993: 16-23
2. Knudson W, Kuettner KE .Structure.B.Proteoglycans Dalam :Klieppel JH (ed). Primer on the Rheumatic Diseases. 11 th ed. Atlanta: Arthritis Foundation,1998:33-37.
3. Kuettner KE. Cartilage integrity and homeostasis. Dalam :Klippel JH, Dieppe PA (eds). Rheumatology. St.Louis : Mosby,1994 : 7.6.1-7.6.13
4. Mainardi CL.Structure. A.Collagen and Elastin.Dalam:Klieppel JH (ed). Primer on the Rheumatic Diseases. 11 th ed. Atlanta: Arthritis Foundation,1998:28-32.
5. Mayne R. Structure and Function of Collaen. Dalam : Koopman WJ (ed). Arthritis and Allied Condition. Textbook of Rheumatology. 13th ed. Baltimore:Williams & Wilkins,1997: 207-227.
6. Roughley PJ,Poole AR.. Structural Molekules of Connective Tissues.B.Proteoglycans. Dalam: Schumacher HR, Klippel JH,Koopman WJ (eds). Primer on the Rheumatic Diseases. 10 th ed. Atlanta: Arthritis Foundation,1993: 16-23
7. Sandy JD,Plaas AHK,Rosenber L.Structure,Function, and Metabolism of Cartilage Proteoglycan. Dalam : Koopman WJ (ed). Arthritis and Allied Condition. Textbook of Rheumatology. 13th ed. Baltimore:Williams & Wilkins,1997: 229-242.
8. Trelstad RL. Matrix Glycoproteins and Proteoglycans Dalam : Kelley WN,Harris ED, Ruddy S. et al (eds). Textbook of Rheumatology. 5th ed Philadelphia: W.B.Saunders, 1997:37-54.
9. Williams CJ,Vandenberg P,Prockop DJ.Collagen and Elastin . Dalam : Kelley WN,Harris ED, Ruddy S. et al (eds). Textbook of Rheumatology. 5th ed Philadelphia: W.B.Saunders, 1997:23-36.