Lethal Midline Granuloma (Sel-T Limfoma)

PENDAHULUAN
Sel-T Limfoma merupakan jenis dari Limfoma non-hodgkin yang menyerang sel-T. Bersama dengan Limfoma yang melibatkan sel NK, jenis ini bisa berjumlah sekitar 1 dari 8 kasus. Sel T dan Sel NK (limfosit), merupakan kelompok sel yang secara normal melindungi tubuh dari penyakit, seperti mengeliminasi dari sel kita yang terinfeksi virus.
Secara singkat, limfoma merupakan akibat dari kerusakan DNA ataupun perubahan yang terjadi pada sel imun (limfosit) yang mengubah kebiasaan dari sel. Kerusakan dari DNA menyebabkan produksi abnormal dari protein dimana seharusnya melindungi sel dari kematian, atau menyebabkan pembelahan sel secara cepat daripada seharusnya. Sel ganas ini dapat terakumulasi menjadi tumor pada daerah dimana normalnya dari tipe sel ini berada, misal pada limfonodus, kulit, mukosa, dan lain-lain
Nasal Limfoma sel NK/sel T, secara umum dikenal sebagai “Lethal midline granuloma” atau “polymorphic reticulosis”. Yaitu merupakan tumor ekstranodal yang berasal dari sel NK, dengan predileksi pada cavum nasi. Limfoma Sel T/Sel NK ekstranodal dan Granulomatosis Limfoma mengacu pada lesi imunoproliferatif angiosentrik, tetapi penelitian lebih lanjut telah menunjukkan bahwa kedua penyakit ini memiliki perbedaan dari gejala klinis dan imunofenotip. Granulomatosis Limfoma adalah penyakit proliferasi Virus-Epstein-Barr- positif Sel-B dengan respon sekunder dari sel T, sedangkan limfoma sel T/Sel NK adalah gangguan Virus-Epstein-Barr-sel NK atau sel T sitotoksis positif. Granulomatosis Limfoma, tidak seperti Nasal Limfoma Sel NK/Sel T, lebih sering melibatkan paru-paru, ginjal, dan jarang pada area nasal. Kesamaan antara kedua penyakit ini adalah positif virus Epstein Barr dan secara histologis ditemukan kerusakan angiosentrik dan nekrosis.1,2
Pengelompokan dari limfoma sel T ini didasarkan pada bagaimana pengaruh terhadap sel T itu sendiri, yaitu :
• Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
• Blastic NK-cell lymphoma
• Adult T-cell leukemia/lymphoma
• Extranodal NK-/T-cell lymphoma, nasal type
• Subcutaneous panniculitislike T-cell lymphoma
• Mycosis fungoides
• Sézary syndrome
• Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
• Peripheral T-cell lymphoma
• Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
• Anaplastic large cell lymphoma3


DEFINISI
Nasal Sel NK/Sel T limfoma menyebabkan lesi destruktif secara eksklusif terlokalisir utamanya pada cavum nasal dan sinus paranasal. Nekrosis jaringan yang luas dapat muncul. Proliferasi limfosit cenderung menjadi angiosentrik dan angiodestruktif. Sel asalnya sering sel NK, tetapi pada beberapa kasus timbul dari sel T sitolitik (sel NK mirip sel T yang mengekspresikan sel T intraseluler antigen-1 [TIA 1]), karenanya disebut nasal NK/Sel T limfoma.2

ANATOMI
CAVUM NASI
Cavum nasi Adalah rongga yang dimulai pada nostrils (apertura nasalis anterior = nares anterior) dan berakhir pada nares posterior (= choanae). Terbagi dua oleh septum nasi yang terletak pada linea mediana.4
Septum nasi
Merupakan dinding medial dari cavum nasi yang dibentuk oleh vomer di bagian posterior-inferior, lamina perpendicularis ossis ethmoidalis di bagian postero-superior dan cartilago septalis yang berada di bagian anterior di antara kedua tulang yang tersebut tadi. 4

Permukaan tidak rata dan dibentuk oleh bagian inferior dari lamina cribriformis, yaitu merupakan bagian sentral dari atap cavum nasi, dan dari sini melanjutkan dari ke arah caudo-anterior sampai pada vestibulum nasi dan ke arah caudo-posterior sampai pada naso-pharynx. 4
Dibentuk oleh processus frontalis ossis maxillae dan os nasale di bagian paling anterior, facies medialis ossis maxillae dan lamina perpendicularis ossis palatini yang berada di bagian dorso-caudal. 4
Hiatus maxillae terletak pada dinding ini, dan di sebelah cranialisnya dinding lateral cavum nasi berhubungan dengan dinding medial cavum orbita yang dibentuk oleh labyrinthus ethmoidalis dan sebagian dari os lacrimale. 4
Pada dinding ini terdapat 3 buah penonjolan yang disebut conchae nasales. Concha nasalis superior et media adalah bagian dari os ethmoidale sedangkan concha nasalis inferior adalah suatu tulang tersendiri. Sepertiga bagian cranialis membrana mucosa pada dinding medial dan dinding lateral diperlengkapi oleh membrana mucosa olfactoria, yang berwarna kekuning-kuningan. 4
Serabut-serabut dari n.olfactorius berjalan naik menembusi lamina cribrosa/cribriformis masuk ke dalam fossa cranii anteior, jalur ini dapat diikuti oleh infeksi sehingga dapat mengakibatkan meningitis atau absces lobus frontalis. (Fractura pada fossa cranii anterior dapat menyebabkan liquar cerebrospinalis mengalir masuk ke dalam cavum nasi, keadaan ini disebut rhinerrhoea cerebrospinalis). 4
Seluruh permukaan dinding lateral dilapisi oleh jaringan erectil (kaya akan pembuluh darah), yang pada keadaan influenza dapat mengembang/membesar dan menyebabkan hidung terasa tersumbat. 4
Di sebelah caudal concha nasalis superior terdapat meatus nasi superior, di sebelah caudal concha nasalis media terdapat meatus nasi medius dan meatus nasi inferior berada di sebelah caudalis concha nasalis inferior. Di sebelah cranialis dari concha nasalis superior terdapat recessus sphenoethmoidalis ke dalam mana bermuara sinus sphenoidalis. Cellulae ethmoidalis posteriores bermuara ke dalam meatu nasi superior, dan ductus nasolacrimalis bermuara pada meatus nasi inferior. Sinus paranasalis lainnya brmuara ke dalam meatus nasi medius. Daerah peralihan yang berada diantara vestibulum nasi dan meatus nasi medius disebut atrium meatus media. 4
Bilamana concha nasalis diangkat maka akan tampak struktur-struktur lainnya pada dinding lateral; pada daerah meatus nasi medius terdapat bulla ethmoidalis. 4
Cellulae ethmoidalis medialis bermuara ke dalam meatus nasi medius melalui lobang yang berada di cranialis dari bulla. Di sebelah caudal dari bulla terdapat suatu celah yang berbentuk semi-circular dan dinamakan hiatus semilunaris. 4
Sebagian cellulae ethmoidalis anterior dan sinus frontalis bermuara ke dalam bagian anterior dari hiatus semilunaris dengan perantaraan ductus frontonasalis4.
Saluran utama dari cellulae ethmoidalis anterior bermuara di sebelah dorsalnya dan sinus maxillaris bermuara pada bagian posterior hiatus semilunaris.4
Concha nasalis inferior terletak lebih ke dorsal bila dibandingkan dengan kedua concha nasales lainnya, hal mana memberi keuntungan dalam menggunakan tampon untuk mengatasi suatu epistaxis; concha nasalis inerior dapat juga dipakai sebagai patokan ke arah dorsalis untuk menemukan ostium pharyngeum tubae auditivae. Concha nasalis media dapat dipakai sebagai patokan ke arah posterior untuk menemukan foramen sphenopalatinum. 4
Atap dari cavum nasi dibentuk oleh lamina cribrosa ossis ethmoidalis di bagian anterior dan oleh prmukaan antero-inferior dari corpus ossis sphenoidalis. 4
Lantai atau dasar dari cavum nasi sendiri dibentuk oleh palatum durum. 4
Vestibulum nasi adalah lanjutan ke cranialis dari pada nostril, yang bentuknya dapat berubah-ubah sesuai dengan kontraksi otot-otot nasalis. Dindingnya dilapisi kulit dengan rambut-rambut yang keras dan tegak, yang dinamakan vibrissae. Vibrissae ini bertumbuh ke arah lumen dan berfungsi sebagai saringan udara. 4
Mucosa pada dinding cavum nasi berfungsi sebagai tempat indera penciuman (n.olfactorius, sepertiga bagian cranialis) dan mucosa di bagian lainnya, yang kaya akan pembuluh darah, berfungsi untuk membasahi udara respirasi (moistening) dan meningkatkan temperatur udara inspirasi (sesuai dengan suhu badan). 4

Vascularisasi
Septum Nasi
Mendapat suplai darah dari : 4
a. ramus sphenopalatinus yang dipercabangkan oleh a.maxillaris
b. ramus ethmoidalis anterior dan ramus ethmoidalis posterior yang dipercabangkan oleh a.ophthalmica.
c. ramus labialis superior yang dipercabangkan oleh a.facialis.
d. ramus ascendens dari a.palatina major
Ke empat arteri tersebut di atas membentuk anastomosis (plexus Kiesselbach), dan terletak di bagian anterior septum nasi, di dalam vestibulum nasi dekat pada atrium dan didekat meatus medius. Pada tempat ini sering terjadi epistaxis (= perdarahan hidung) dan tempat ini disebut area dari Little). Pembuluh-pembuluh vena membentuk jaringan cavernosa, terutama pada concha nasalis inferior dan concha nasalis media, yang berfungsi untuk menghangatkan serta membuat udara inspirasi menjadi lembab. Pembuluh darah vena berjalan mengikuti arterinya. 4

Dinding lateral cavum nasi4
Dinding lateral ini dapat dibagi menjadi 4 kuadran, yaitu :
a. kuadran antero-superior yang mendapat suplai darah dari ramus ethmoidalis anterior ( merupakan cabang dari arteri ophthalmica)
b. kuadran antero-inferior mendapat suplai darah dari a.infraorbitalis; kuadran ini mendapat juga aliran darah dari r.labialis superior (cabang dari a.facialis) dan r.palatinus major (cabang dari a.maxillaris)
c. kuadran postero-superior mendapat suplai darah dari ramus nasalis posterior lateralis (cabang dari a.maxillaris)
d. kuadran postero-inferior yang dilayani oleh cabang-cabang dari a.palatina major dan a.spheno0palatina (cabang dari a.maxillaris).
Aliran darah venous dari bagian anterior dibawa menuju ke vena facialis dan dari bagian posterior dibawa menuju ke plexus venosus pterygoideus dan plexus venosus pharyngeus.
Aliran lymphe dari bagian anterior mengalir menuju ke l.n.submandibularis, sedangkan yang berasal dari bagian posterior mengalir menuju ke l.n.retropharyngealis dan l.n.cervicalis profundus superior. 4

Serabut saraf (= innervasi)
Permukaan luar hidung dipersarafi oleh nasociliaris dan n.infraorbitalis. Septum nasi mendapat persarafan dari cabang n.ethmoidalis anterior di bagian antero-superior, dan dari n.sphenopalatinus yang dipercabangkan oleh ganglion pterygopalatinum di bagian postero-inferior. 4
Dinding lateral dibagi menjadi 4 kuadran, sesuai darah vascularisasinya, dimana kuadran antero-superior dilayani oleh n.ethmoidalis anterior. Kuadran antero-inferior dipersarafi oleh n.dentalis superior anterior, kuadran postero-superior mendapat persarafan dari r.nasalis posterior lateralis yang dipercabangkan oleh ganglion sphenopalatinum, dan kuadran postero-inferior dilayani oleh r.nasalis posterior inferior yang dipercabangkan oleh n.palatinus major. 4

INSIDENS
Di Amerika Serikat sendiri masih sangat jarang. Di Cina, ini merupakan kedua terbanyak dari jenis limfoma non-hodgkin ekstranodal. Ratio laki-laki dan perempuan pada pasien dengan Limfoma sel T sekitar 2.5:1.0. Usia rata-rata dari penyakit ini pada dekade 40 dan 50. Secara keseluruhan, pasien dengan Limfoma sel T cenderung lebih muda dengan pasien dengan limfoma konvensional. 2,3

PATOGENESIS
Secara histologis, Limfoma Sel NK nasal primer (sel NK atau T) dikarakterisasi dengan infiltrat sel campuran dengan invasi limfoid angiosentrik dan oklusi dari pembuluh darah, sehingga terjadi nokrosis iskemik dari jaringan normal dan neoplasma.. Dimana terlihat proses inflamasi yang destruktif pada hidung dan traktus respiratori bagian atas4
Penelitian dari Asia dan Negara Barat memperlihatkan hubungan yang mungkin antar Epstein-Barr Virus (EBV) dan Nasal Limfoma Sel T. Mekanisme pasti dan potensi untuk pengobatan ke depannya masih belum deketahui. Lesi ditandai dengan marker T-cell-lineage CD2 (+),CD45RO (+), CD7(+), CD43(+) dan markerNK-Cell-associated C56 kadang muncul. CD56 hadir pada adhesi sel neural molekul yang terlihat pada property terikat hofilik. Bagaimanapun, antigen sel T yang lain kadang tidak ada, seperti CD3(-) dan CD5(-).2,6
Nekrosis zona, kerusakan vaskuler, dan hemofagositosis adalah gejala klinis yang umum, pada lebih dari 60% kasus, sel tumor adalah angiosentrik dan angioinvasif. Sel atipikal dapat berupa campuran antara ukuran sel yang kecil, sedang, besar, tetapi kebanyakan adalah sel diplastik besar dengan jumlah sel inflamasi campuran. Pada keganasan sel NK, sel memperlihatkan TIA-1, granzyme B, perforin, dan Ligan FAS, elemen penting dalam memediasi apoptosis yang massif dan nekrosis. Karena angioinvasi ini tidak terlihat pada semua kasus, maka ternyata penyebab nekrosis menjadi lebih kompleks daripada hanya gangguan pembuluh darah. 2


GEJALA KLINIK
Secara umum Tumor menginvasi secara lokal. Secara nyata, lesi abu-abu ataupun kuning dengan permukaan granuler yang rapuh yang cenderung menyebar ke septum nasi ataupun palatum midline. Kadang-kadang, tumor dapat menginfiltrasi sekitar jaringan cavum nasi, orbita, ataupun orofaring. Nervus cranialis kadang dipengaruhi juga. Jika menyebar, tumor dapat ditemukan di kulit, traktur gastrointestinal, dan testis.6
Tampilan klinik yang paling sering adalah obstruksi nasal, rinorea purulen, adalah adalah gejala klinis kedua terbanyak. Gejala sistemik seperti demam dan penurunan berat badan hanya ditemukan pada beberapa kasus. Selain dari cavum Nasi, tempat yang dipengaruhi adalah kulit, usus, testis, ginjal, traktus pernapasan atas, dan kadang pada mata. Kulit adalah yang paling sering dipengaruhi setelah cavum nasi dan nasofaring dan keterlibatan kulit bisa saja primer ataupun sekunder dari penyakit ini. Sekitar 10-20% dar ilimfoma nasal juga mengalami kelainan kulit. Kutaneus Nasal Limfoma Sel T lebih sering pada wanita, dan lebih sering menyerang sel T daripada sel NKdan jarang berhubungan dengan EBV. Penyakit ini agresif, dengan kemapuan hidup 5 bulan dengan kutaneus dan penyakit ekstra kutaneus.2,6

Gambar 6. Ulserasi palatum pada Lethal Midline Granuloma
Dikutip dari kepustakaan 7

Gambar 7. CT scan pada penderita Lethal midline granuloma
Diambil Dari Kepustakaan 7

Manifestasi pada kepala dan leher yaitu :8
• Obstruksi dan kongesti nasal
• Sekret purulen pada nasal dan krusta pada cavum nasi
• Epistaksis
• Pendengaran menurun
• Ulkus pada palatum
• Odinofagi
• Disfagi
• Gejala tambahan yang ditemukan adalah : Diplopia, Penurunan ketajaman penglihatan, Velopharyngeal Incompetence (VPI), Trismus, Halitosis, Otalgi, Pembengkakan Wajah, Dispneu, Suara serak
Dari pemeriksaan fisis didapatkan destruksi dari kartilago dan tulang pada nasal, kadang dengan infiltrasi lokal pada daerah wajah sekitarnya. Pada beberapa kasus terdapat akibat dari massa itu sendiri, misalnya obstruksi nasi. Kadang ditemukan infeksi sekunder dari nekrosis ini.

DIAGNOSIS
Evaluasi dari pasien dengan lesi destruksi mid fasial termasuk studi untuk menggambarkan penyebaran dari penyakit ini, bisa dilakukan biopsi untuk imunohistokimia, flow sitometri, dan identifikasi dengan studi molekuler. Tumor ekstranodal sulit untuk didiagnosis dan dapat dikacaukan dengan proses reaktif. Tidak ada tes diagnosis spesifik. Diagnosisnya dari limfoma sel T nasal berdasarkan didasarkan pada kombinasi gejala klinis, histologis, imunofenotip, dan tampilan genotip. 2,10
Gejala klinis yang dapat membantu diagnosis adalah lokasi(area nasal), bentuk penyakit pada daerah ekstranodal, dan jarangnya nodal disease. Imunofenotip yang mungkin tidak begitu spesifik, tetapi mesti dipertimbangkan adalah sel NK dan atau sel T sitotoksik-terikat antigen. Sel fenotip yang paling sering adalah CD2+, CD3+ sitoplasmikk, CD3+ permukaan, dan CD56+. Tidak ditemukannya EBV dengan hibridisasi in situ membantu untuk penegakan NK/Sel T limfoma. Pada dasarnya Histologi memperlihatkan nekrosis pada semua kasus, dan walaupun jarang, infiltrasi angiosentrik tidak diijinkan untuk penegakan diagnosis.2,8

PENATALAKSANAAN
Terapi optimal untuk neoplasma NK/T masih kontroversial karena jarangnya penyakit ini, bervariasinya gejala klinis, dan kurangnya percobaan klinik. Seperti limfoma yang lain, reseksi bedah dari limfoma sinonasal tidak dianjurkan. Kombinasi kemoterapi dan radioterapi terlihat lebih efektif daripada terapi tersebut dijalankan sendiri-sendiri. Prediktor kesuksesan utama dengan radiasi dapat sebagai kotnrol dari lesi primer sebelum terjadi penyebaran. Perawatan awal hanya dengan terapi radiasi lebih menguntungkan pada pasien yang masih stadium awal, tetapi hasil pada sebagian kecil orang sangat bervariasi. Selain itu, respon terhadap kemoterapi saja masih sedikit, dengan resiko tinggi untuk rekurensi lokal. Kabar terbaru dari hasil terapi pada 13 pasien dengan limfoma sel-T, 8 pasien (62%) merespon terhadap terapi; 6 pasien diantaranya (46%) merespon baik, dan 2 pasien (16%) tidak memberikan respon maksimal. 5 pasien (38%) hidup, 4 diantaranya tidak ditemukan penyakit pada 1, 2, 3, dan 9 tahun setelah pengobatan.2,6

PROGNOSIS
Nasal Limfoma Sel T dapat bermanifestasi sebagai lesi terisolasi pada hidung dan struktur midline yang menyebabkan destruksi local pada jaringan pada periode selanjutnya. Selain itu juga dapat menyebar pada kulit wajah, dan kadang pada paru-paru. Untuk itu, penyakit ini sangat fatal jika tidak diobati. Prognosisnya sangat buruk. 2,6


DAFTAR PUSTAKA

1. Souhami RL, Tannock I, Hohenberger T, Horiot JC, Oxford Textbook of Oncology,2nd edition, 2002, Hal. 4321-50.
2. Harris JP, Michael MH. Granulomatous Diseases: Wegener’s Granulomatosis, Churg-Strauss Syndrome, and Nasal Natural Killer (NK)/T-Cell Lymphoma in Head and Neck Manifestations of Systemic Disease. 2007. p:111-4
3. Luhulima, JW. Larynx dalam Diktat Anatomi III Colli Facialis, jilid I. Bagian Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. Makassar : 1994, hal 30-2
4. Interactive Netter's Atlas of Human Anatomy [book on CD-ROM].
5. Lalwani, AL. Nasal Manifestations of Systemic Disease in Current Diagnosis and Treatment in Otolaryngology-Head & Neck Surgery. 2004. p 502-503
6. Patel V, Mahajan S. Nasal extranodal NK/T-cell lymphoma presenting as a perforating palatal ulcer: A diagnostic challenge . Available www.ijdvl.com Acessed on December 28th 2008.
7. Soine L, Raider JW. NK-Cell Lymphomas of the Head and Neck Available www.emedicine.medscape.com Acessed on December 28th 2008.
8. Cummings, CW, Flint PW. Nasal Manifestations of Systemic Disease in Cummings Otolaryngology of Head and Neck Surgery. 4th edition. 2005.